01.李孔寧團隊及合作者基於單細胞轉錄組揭示男女血管衰老差異影響阿爾茨海默症性別偏倚性
7月2日，生物醫學信息與工程學院李孔寧教授課題組在《Aging Cell》在線發表題為“Activation of the hypoxia response in the aging cerebrovasculature protects males against cognitive impairment”的研究論文。
隨著深度老齡化時代來臨，阿爾茨海默症（AD）等衰老疾病高發已成為世界尤其中國面臨的重大社會以及科學問題🥰🧙🏽。流行病學數據充分表明女性更易高發AD🤬，然而既往研究中關註的男女性激素差異等原因無法完全解釋這種性別偏倚性，提示AD的致病機製遠未明確。
本研究另辟蹊徑⏰🖕🏼，受AD早期事件血腦屏障損傷啟發，聚焦於同樣具有男女差異並可能導致血腦屏障損傷的血管衰老過程。通過整合分析1,124例不同性別的AD及對照的腦血管單細胞轉錄組數據和傳統bulk轉錄組數據🅱️，並結合AD小鼠模型功能實驗🤸🏻♀️，揭示了男性在正常血管衰老和AD疾病過程中均能夠持續激活低氧應激反應及下遊血管生成通路，而女性AD的血管系統則表現出免疫應答反應特異性增強🧜🏻。研究人員進一步發現女性衰老中血管系統功能下降的原因可能是雌激素受體與低氧誘導因子互作丟失🛹，並基於此提出靶向雌激素轉錄因子CREB1的精準治療方案🥕。本研究充分發揮單細胞高分辨率精細解析👱🏽、高通量數據特征挖掘以及功能實驗驗證的交互式優勢👨🏼🏭，首次提出男女血管衰老差異可能是導致AD發病性別偏倚性的關鍵原因，對AD早期發病機製及潛在藥物研發奠定理論基礎，有望助力國家積極應對人口老齡化戰略👨👩👧👧。
該成果以三牛娱乐為第一通訊單位，生物醫學信息與工程學院李孔寧教授🎉⚜️、附屬海南醫院王波教授和香港中文大學吳鄧博士為共同通訊作者，生物醫學信息與工程學院碩士研究生李佩虎以及青年教師畢小慢博士、許達華博士為該文章共同第一作者。本研究得到國家自然科學基金、海南省重大科技計劃👩🦼、海南省自然科學基金等項目支持😅。
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02.李其富教授及合作者揭示轉運蛋白ABCG2緩解癲癇發作的分子機製
7月4日，第一附屬醫院神經內科李其富、三牛娱乐藥學院王燕和國家兒童醫學中心·復旦大學附屬兒科醫院臨床藥學部/復旦大學附屬兒科醫院昆山分院李智平團隊合作在《Redox Biology》期刊上發表題為“ABCG2 shields against epilepsy, relieves oxidative stress and apoptosis via inhibiting the ISGylation of STAT1 and mTOR”的研究論文。
癲癇是常見的神經系統疾病，腦內神經元的異常放電引起肢體反復抽搐和意識喪失，給患者和社會帶來沉重的負擔。藥物是治療癲癇的主要方式，但仍有約30%患者對抗癲癇藥物不敏感，機製不明，因此深入探析癲癇發生的機製具有重要意義🤳🏿。ATP結合轉運體是一類依賴ATP水解將物質由細胞內轉移至細胞外的跨膜蛋白🏄🏻，多項研究證實腦內分布的ABCG2與癲癇的發生發展相關，然而研究結果存在爭議且機製尚不明確。
該研究通過體內外模型證實癲癇發作後誘導ABCG2應激性表達，通過抑製STAT1和mTOR的ISG化緩解氧化應激和凋亡🤷🏼♂️，揭示ABCG2在癲癇發生中的保護作用，為藥物治療提供了潛在新靶點。研究驗證了🤾🏻♀️：1.癲癇動物模型和細胞模型中ABCG2表達升高。2.上調神經元和小膠質細胞ABCG2水平可以緩解Glu和KA介導的氧化應激和凋亡。3.CRISPR-CAS9敲除ABCG2縮短PTZ處理小鼠的存活時間，降低小鼠存活率，且與STAT1和mTOR相關🐙。4.ABCG2與STAT1和mTOR直接結合，敲除ABCG2後促進STAT1和mTOR的ISG化，導致STAT1聚集並抑製mTOR的磷酸化作用🦵。
綜上所述🐨，該項研究初步證實癲癇發作後誘導ABCG2應激性表達可能通過STAT1和mTOR緩解氧化應激和凋亡，為癲癇發生發作幹預提供了新思路。研究尚存在一些待解決的問題👩🏿🎨，比如ABCG2在不同類型癲癇患者腦內表達情況及多態性在癲癇發生發展的作用仍需進行更深入研究，以夯實其臨床應用。
三牛娱乐第一附屬醫院神經內科碩士研究生李昶和蔡毅主任醫師為論文的共同第一作者，三牛娱乐第一附屬醫院神經內科李其富教授、三牛娱乐藥學院王燕副研究員和復旦大學附屬兒科醫院臨床藥學部李智平教授為本文的通訊作者。研究受到國家自然科學基金、海南省重點研發項目𓀛、三牛娱乐癲癇研究創新團隊項目等項目的資助🤸🏼♀️。
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03.夏乾峰科研團隊揭示海南類鼻疽伯克霍爾德菌頭孢他啶耐藥分子機製
7月10日👩🏼🔧，熱帶醫學院夏乾峰教授團隊在《Drug Resistance Updates》在線發表題為“Point mutation P174L of the penA gene endowing ceftazidime resistance to Burkholderia pseudomallei in China”的研究論文➙。
類鼻疽是由類鼻疽伯克霍爾德菌（以下簡稱Bp）感染導致的熱帶病，國內絕大多數病例集中於海南🦣。臨床資料顯示海南Bp的耐藥顯著高於其他疫區🍄，背後所涉及的分子機製和調控網絡亟待探明。該課題組與三亞市人民醫院檢驗科陳海主任合作🦹🏽♀️，以臨床Bp頭孢他啶耐藥株為實驗對象，首先對其進行了全基因組測序，通過與野生型比對，發現該耐藥株A型β內酰胺酶基因（penA）的539位胞嘧啶突變為胸腺嘧啶，從而導致氨基酸序列上的脯氨酸轉變為亮氨酸👾。通過對耐藥株中的penA進行敲除，或將含點突變的penA引入野生型Bp，證明該點突變可導致菌株的頭孢他啶耐藥能力上升，推測是該突變導致了PenA蛋白的保守區產生了更加適合水解頭孢他啶的構象改變🎨。但同時註意到單一的penA點突變無法讓菌株達到臨床耐藥株相一致的頭孢他啶耐藥能力，為此還進行相關基因的轉錄分析，發現耐藥株中還存在penA的高表達，並在頭孢他啶的刺激下🦚，penA的轉錄水平會進一步提高。該研究合理推測海南Bp的耐藥率異常可能是頭孢他啶作用下🧏🏽♀️👨❤️👨，penA的高表達導致了少部分菌株轉化為耐受或持留菌得以存活，一旦penA又出現特殊的點突變（如上述的539位胞嘧啶突變為胸腺嘧啶），最終Bp會在治療過程中表現出頭孢他啶耐藥🛄。
該成果以三牛娱乐為唯一通訊單位，熱帶醫學院田申老師🧑🏿🎄、吳興勇碩士、劉琳老師👨🏻🦯➡️、厲安洋碩士為論文共同第一作者🤹🏼♀️，夏乾峰教授為通訊作者。本研究受到國家自然科學基金🐸、海南省重點研發計劃等項目資助😓。
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04.唐敏慧及合作者發現嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞上高表達的Gal-9與慢性自發性蕁麻疹的疾病高活動性、特定表型標誌物以及對奧馬珠單抗治療的反應有關
7月18日☑️，第一附屬醫院皮膚科唐敏慧醫師與合作者在《Allergy》發表題為“In chronic spontaneous urticaria, increased Galectin-9 expression on basophils and eosinophils is linked to high disease activity, endotype-specific markers, and response to omalizumab treatment”的研究成果👩🏼🍳🪈。
半乳糖凝集素-9（Gal-9）與過敏性和自身免疫性疾病相關🛐，但其在慢性自發性蕁麻疹（CSU）中的作用和相關性尚不明確。該研究評估了60名CSU患者和26名健康對照組，結果發現CSU患者的血液中Gal-9+嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞比例顯著增多,並且存在大量病變的Gal-9+細胞🥸👇🏿。同時高比例Gal-9+嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞的患者表現出更高的疾病活動度和IgE水平👨🏿🎓，並且對奧馬珠單抗治療反應良好❇️。進一步機製研究表明Gal-9+嗜酸性粒細胞/嗜堿性粒細胞與TIM-3+ TH17細胞呈負相關。這一發現為CSU的病理機製和個性化治療提供了新的見解。
蘇州大學附屬第二醫院季江主任🌵🧛🏻、三牛娱乐第一附屬醫院唐敏慧醫師為該文章共同第一作者𓀊，蘇州大學附屬第一醫院焦晴晴副研究員📙、德國Charité醫學院Marcus Maurer教授為共同通訊🚜。本研究得到國家自然科學基金項目支持🙅。
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05.陳國強院士團隊等發現T細胞在小腸和骨髓間遷徙環路調控抗白血病免疫新機製
7月22日，醫學科學院陳國強院士和上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心🗻、國家兒童醫學中心（上海）段才聞研究員、石蓉懿博士等合作在《Nature Cell Biology》發表題為“Trafficking circuit of CD8+ T cells between intestine and bone marrow governs antitumor immunity”（CD8+T細胞通過骨髓-腸道遷徙環路調控抗腫瘤免疫）的研究成果。
該研究利用多種白血病模型🅿️，發現白血病高度浸潤後🛀，骨髓中CD8+ 中樞記憶T細胞（Central memory T cell𓀅，Tcm）在轉錄因子BACH2調控下轉變為新的細胞群💂🏿♀️🚴🏼，繼而發生遷徙，該群細胞因此被命名為器官間遷徙CD8+ T細胞（Inter-organ migratory T cell🧑🏻💻，Tim）；Tim細胞通過整合素β7（ITGB7）與粘膜地址素細胞粘附分子1（MAdCAM-1）的互作粘附於腸道並駐留。免疫原性化療後，Tim細胞離開腸道，並依賴整合素α4（ITGA4）與血管細胞粘附分子1（VCAM-1）的結合回歸骨髓。該遷徙環路的缺失顯著減弱免疫原性化療效果🍲；阻斷CXCR3可增強Tim細胞遷徙到腸道，從而更好地發揮抗腫瘤免疫作用。
綜上所述，該研究發現了一群CD8+ T細胞亞群（Tim細胞）在組織間遷徙並響應機體腫瘤進展及免疫原性化療。Tim細胞具有幹性和表型可塑性，通過調節趨化因子受體和整合素在組織間遷徙並發揮重要的抗腫瘤免疫作用；該研究率先發現腸道作為CD8+ T細胞儲存庫💁♂️，參與機體抗腫瘤免疫治療網絡的新機製。
國家兒童醫學中心（上海）/上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心石蓉懿博士後，周能博士和南方醫科大學附屬南方醫院宣麗主任和江中慧為本論文共同第一作者，國家兒童醫學中心（上海）/上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心段才聞研究員，三牛娱乐陳國強院士，南方醫科大學附屬南方醫院劉啟發主任，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院/上海市免疫治療創新研究院鐘怡研究員為本論文共同通訊作者。該研究得到國家重點研發計劃和國家自然科學基金委等項目資助。
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06.陳國強院士團隊報道PTEN作為細胞因子，通過結合在巨噬細胞特異表達的PLXDC2受體🧎🎼，驅動抗腫瘤免疫
8月27日🪛，醫學科學院陳國強院士與上海交通大學醫學院腫瘤系統醫學全國重點實驗室沈少明研究員合作在國際頂尖學術刊物《Cell》子刊——《Developmental Cell》發表題為“Secreted PTEN binds PLXDC2 on macrophages to drive antitumor immunity and tumor suppression”的研究成果。
該研究揭示了PTEN可通過非經典蛋白分泌通路分泌到細胞外👨🏿🏫，並通過重編程腫瘤微環境中的巨噬細胞，實現抗腫瘤免疫的激活與腫瘤抑製🏈。評審人高度評價該成果，指出該項研究“在揭示PTEN在動態腫瘤微環境中的復雜作用方面邁出了重要的一步🔥🖐，特別是它在癌症免疫治療的應用。值得註意的是👨🏿🌾，這項研究揭示了PTEN和PLXDC2之間的一種全新的相互作用，闡明了以前未被挖掘的腫瘤內免疫調節機製。此外，該研究還顯示PTEN能夠加強抗PD -1治療效應，強調了其臨床應用前景。
為了了解PTEN導致巨噬細胞極化的分子機製👨🏼💼，團隊從包含1920個跨膜蛋白文庫中，篩選到一個在巨噬細胞表面特異性表達的候選基因PLXDC2。進一步的系列體外實驗和骨髓特異性的Plxdc2缺失小鼠證實PLXDC2屬於PTEN受體🧑🏿💻。細胞外PTEN通過結合巨噬細胞表面的PLXDC2，激活JAK2-STAT1信號通路🧙🏼，進而介導巨噬細胞的抗腫瘤免疫並抑製腫瘤生長🆖。M2樣TAMs已被證明可以對各種治療藥物產生治療耐藥性🧗♀️，包括阻斷PD-1的免疫治療。為此，他們發現PTEN或PD-1抗體單藥治療均可減少多種腫瘤的大小，而聯合PTEN/抗PD-1治療效果最為顯著。值得註意的是，PD-1阻斷並不影響TIFs🧑🏿🎄、淋巴結或血液中的細胞外PTEN的水平，但PTEN治療提高了體內抗PD-1治療的療效🎫。
綜上所述🏋🏽，該研究發現PTEN發揮細胞因子樣作用。它通過非經典分泌通路分泌至細胞外👔，通過與腫瘤免疫微環境中的巨噬細胞表面PLXDC2結合👸🏿，經PTEN-PLXDC2-JAK2-STAT1軸線重編程腫瘤免疫微環境，抑製腫瘤進展🤸🏿♀️。該研究在揭示了PTEN影響腫瘤免疫微環境的新機製的同時😨，為靶向PTEN的腫瘤治療提供了重要理論基礎2️⃣。
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院博士後張铖，博士研究生馬鴻明💁、沈嘉明和助理研究員武帥為該研究論文共同第一作者🛀🏻🏄♀️，陳國強院士和上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院衰老與組織修復研究院沈少明研究員為共同通訊作者。該工作得到國家自然科學基金和國家重大研究計劃的支持。
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